Gegen bedrohliche invasive Mykosen: Vfend^®

Immer öfter sehen sich die Ärzte mit schwer zu behandelnden invasiven Mykosen konfrontiert, die vorwiegend durch die steigende Zahl immunsupprimierter Patienten (siehe Kasten) bedingt sind.

Durch Mykosen gefährdete Patientengruppen maligne hämatologische Erkrankte unter zytostatischer Chemotherapie, HIV–Patienten, Organ- und Knochenmarkstransplantierte, Patienten auf der Intensivstation nach Operationen, Verbrennungen und bei langfristiger Antibiotikagabe und solche, die lange Liegezeiten infolge intravenöser Katheter aufweisen.

Im Spital erhöhen invasive Beatmung und gleichzeitige Neutropenie das Risiko für eine invasive Pilzinfektion. Candida und Aspergillus verursachen ein Drittel aller Todesfälle bei Leukämien. Erschwerend wirkt sich dabei die zunehmende Resistenz gegen »Fluconazol« aus. Außerdem muss bei rund der Hälfte pulmonaler Infiltrate, die von Fieber und Neutropenie begleitet werden, mit Pilzinfektionen gerechnet werden.
Candida-Infektionen erfolgen gewöhnlich endogen, während Aspergillen inhaliert werden und dann von der Lunge über das Blut streuen, insbesondere ins Gehirn und in die Schädelhöhlen (Sinus). »Aspergillen« kommen ubiquitär vor und finden sich sogar in Nahrungsmitteln.
Das Zustandsbild einer Aspergillose ähnelt zu Beginn mit Husten, Fieber und Brustschmerzen einem pulmonalen Infekt, bevor es zur lebensbedrohlichen Streuung im ganzen Körper kommt, der dann nur mehr mit einer invasiven Antimykotikabehandlung begegnet werden kann.

Innovationen
Der bisheriger Therapiestandard »Amphotericin B« ist schon seit 1952 auf dem Markt. Leider wird er in seiner Anwendung durch Nephrotoxizität limitiert. Verträglichere liposomale Zubereitungen (z.B. Ambisome®) haben wiederum den Nachteil des 100fach höheren Preises. Einen Innovationssprung bedeutete die Einführung des ersten Azol-Antimykotikums »Clotrimazol« zu Beginn der 80er Jahre des 20. Jahrhunderts und die stufenweise Erweiterung (z.B. »Itraconazol«, »Ketoconazol«, »Miconazol« und »Fluconazol«) dieser Gruppe. Erst 2002 wurde mit den Echinocandinen eine neue Wirkstoffklasse zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen eingeführt. »Caspofungin«, ihr erster Vertreter, hemmt mit der ß-(1,3)-D-Glukan-Synthese einen essenziellen Bestandteil der Zellwand von Pilzzellen. Als Weiterentwicklung der Azolgruppe gelangte nun das »Voriconazol« im Oktober 2002 auch bei uns in den Handel.

»Voriconazol«
(Vfend^®-Filmtabl., Plv. z. Herst. Infusion)

Die orale Form wird in Stärken zu 50mg/200mg angeboten und kostet in den Packungsgrößen zu 10 St. 145,30 Euro/461,85 Euro und zu 30 St. 357,25 Euro/1.316,85 Euro. Für die 30ml Durchstichflasche mit 200mg Pulver sind 202,50 Euro zu bezahlen (alle Preise auf KKP-Basis). Das Vorläuferpräparat Diflucan® Kps. kostet zum Vergleich nur 107,35 Euro (7 Kps. zu 200mg »Fluconazol«).

Chemie und Wirkweise
»Voriconazol« gehört zu den Triazolen und erinnert in der chemischen Struktur an das »Fluconazol« (siehe Formelvergleich).
Alle Azole hemmen die enzymatische Umwandlung von Lanosterol in Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Pilzmembran. Eine zusätzliche Methylgruppe im »Fluconazol« bewirkt bereits eine zehnfach stärker ausgeprägte Enzymhemmung. Der fluoridierte Pyrimidinrest in »Voriconazol« erhöht sie insgesamt auf das 100Fache! Während die Wirkungssteigerung bei Hefepilzen bescheiden ausfällt, besteht vor allem bei Aspergillus spp. eine starke fungizide Wirkung, die in vitro allerdings jene von »Amphotericin B« nicht ganz erreicht. Generell besitzt »Voriconazol« das Spektrum eines Breitband-Antimykotikums.

»Fluconazol«	»Voriconazol« (Vfend®)

Pharmakokinetik und Dosierung
Der Wirkstoff wird rasch und fast vollständig oral resorbiert. Maximale Plasmaspiegel resultieren nach 1 bis 2 Std., wobei die absolute Bioverfügbarkeit 96% beträgt. Aber fettreiche Mahlzeiten reduzieren C_max und die Bioverfügbarkeit um bis zu einem Drittel! Dank seiner Liquorgängigkeit ist »Voriconazol« auch bei der fast immer tödlichen Aspergillose des Gehirns erfolgreich. Der hauptsächliche Abbauweg verläuft hepatisch und erfordert bei Leberinsuffizienz eine Dosisanpassung. Zahlreiche Interaktionen (Mutterkornalkaloide, Terfenadin, Sirolimus, etc.) sind zu berücksichtigen. Als terminale Halbwertszeit werden 6 Stunden angegeben.
Dosierung: Am ersten Behandlungstag muss zur Aufsättigung die doppelte Dosis (oral 400mg bzw. 6mg/kg KG alle 12 Stunden) verabreicht werden. Danach sind 200mg bzw. 4mg/kg KG zweimal täglich zu geben.
Zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit sollte die Einnahme im Abstand von mindestens 1 Std. vor/nach dem Essen erfolgen.
Indikation: Breitband-Triazol-Antimykotikum zur Behandlung
der invasiven Aspergillose.
von »Fluconazol«-resistenten schweren Candida-Infektionen.
von schweren Pilzinfektionen bedingt durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Vfend® soll in erster Linie bei immunbeeinträchtigten Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infekten eingesetzt werden.
Bei invasiver Aspergillose zeigte sich Vfend® im Rahmen einer 12-wöchigen Therapie mit 52,8% (20,8% vollständige Heilung; 32% partielles Ansprechen) erfolgreich. Bei »Amphotericin B« waren dies nur 31,6% (16,5% vollständige Heilung; 15% partielles Ansprechen).

Sicherheit
Rund ein Drittel der mit Vfend® behandelten Patienten muss mit vorübergehenden Sehstörungen rechnen (verschwommenes Sehen, verändertes Farbsehen, Lichtempfindlichkeit). Man sollte den Patienten vorbereitend erklären, dass die Störungen innerhalb von 60 Minuten vollständig verschwinden und bei Fortsetzung der Behandlung immer seltener werden. Wie bei anderen Azolen auch wurden Erbrechen, Übelkeit, Hautausschläge und Transaminasenanstieg beobachtet. Im Vergleich zu »Amphotericin B« war die renale Verträglichkeit signifikant besser.

Verwendete Grundlagen:
Austria-Codex Fachinformation Vfend®
Europäischer Beurteilungsbericht (EPAR) zu Vfend®
»Voriconazol – eine neue Therapieoption bei systemischen Mykosen« Zeitschrift f. Chemotherapie 29: 35–36 (2002)
C. Bruhn »Invasive Mykosen: Breitband-Antimykotikum Voriconazol – mögliche Alternative zu Amphotericin B« Deutsche Apotheker Zeitung Nr. 44: 28–30 (2002)