Bei lebensbedrohender Sepsis: Xigris®
Im Gegensatz zur sonstigen Auswahl soll diesmal ein Wirkstoff vorgestellt werden, der ausschließlich im Krankenhaus Verwendung findet, nämlich »Drotrecocin alfa (aktiviert)«. Er kann die überaus hohe Letalität septischer Erkrankungen senken und verdient deshalb allgemeine Aufmerksamkeit.
Unter Sepsis versteht man heute mehr als nur eine systemische Infektion (siehe Übersicht).
Erscheinungsformen der »Sepsis«
 Systemisches Entzündungssyndrom
Darunter versteht man eine systemische, inflammatorische Reaktion des Organismus auf eine unspezifische körperliche Schädigung (Verbrennungen, Traumen, Pankreatitis, etc.), bei der zumindest zwei der nachgenannten Kriterien auftreten
– Fieber oder Hypothermie;
– Tachykardie;
– Tachypnoe oder reduzierter CO2-Partialdruck und/oder Leukozytose, Leukopenie oder mind. 10% unreifer Leukozyten.
Sepsis
Es liegt ein allgemeines Entzündungssyndrom vor, das im Zusammenhang mit einer Infektion steht, oder wo ein Zusammenhang vermutet wird.
Schwere Sepsis
Es liegt eine Sepsis und das Versagen mindestens zweier Organsysteme vor, wie z.B. Niere, Lunge, Herz/Kreislauf (Schock = volumenrefraktäre Hypotension), ZNS, Leber.
(College of Chest Physicians; Society of Critical Care Medicine, 1991) |
Auf Österreichs Intensivstationen erkranken pro Jahr 3.500 bis 6.000 Patienten an einer schweren Sepsis, von denen rund 1.800 versterben. Die mit Intensivpflege, Arbeitsausfall, vorzeitiger Berentung und Tod verbundenen Kosten werden auf 676 bis 958 Mil. Euro/Jahr geschätzt!
Immenses Letalitätsrisiko
Die Letalitätsrate liegt bei schwerer Sepsis im ersten Monat der Erkrankung zwischen 28 und 50%. Durch den Vergleich mit akutem Insult (12 bis 19%) oder Herzinfarkt (8%) wird die Größenordnung des Problems erkennbar. Nach 6 Monaten lebt nur mehr jeder zweite Sepsis-Patient!
Maßgeblichen Anteil daran hat die folgende Trias:
 systemische Entzündung
mikrovaskuläre Thrombosen
verringerte Fibrinolyse
Während man früher mehr der Entzündung Aufmerksamkeit schenkte, ist es heute die gesteigerte Gerinnungsneigung, die zur Aktivierung der Gerinnungskaskade mit nachfolgender Mikrothrombosierung, verschlechterter Gewebeversorgung, Nekrotisierung und Multiorganversagen führt.
Das Gefäßendothel im Mittelpunkt
Bei einer geschätzten Oberfläche von 1000 m2 übertrifft das Endothel die Haut um ein 300-Faches und dient wegen dieser riesigen Fläche auch als wichtigstes Bindeglied zwischen Blut und Gewebe. Ein intaktes Endothel sorgt für
flüssig bleibendes Blut,
die Regulation der Organperfusion und
die Balance inflammatorischer und antiinflammatorischer Mediatoren.
Die Aufrecherhaltung der Hämostase verdanken wir körpereigenen Mechanismen, welche überschießende Gerinnungsaktivitäten und überbordende Fibrinolyse gleichermaßen verhindern.
Steuerungsfaktoren für die Blutgerinnung
Natürliche Antikoagulantien
Protein C
Antithrombin
Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor
Natürliche Fibrinolyse-Inhibitoren
Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 und 2
Thrombin-aktivierter-Fibrinolyse-Inhibitor
Alpha2-Antiplasmin |
Protein C
Dieses Vitamin K-abhängige Protein, das als eines der wichtigsten physiologischen Antikoagulantien in inaktiver Vorstufe im Blut zirkuliert, kann im Bedarfsfall von endothelständigem Thrombin und Thrombomodulin aktiviert werden und besitzt
anti-thrombotische
pro-fibrinolytische und
anti-inflammatorische Eigenschaften.
Normalerweise beträgt das Plasmaverhältnis des inaktiven zum aktiven Protein C 2.000:1.
Inflammatorisch geschädigte Endothelzellen verlieren nun die Fähigkeit zur Aktivierung und daher verspricht nur die Zufuhr von aktiviertem Protein C Erfolg, der für Xigris® inzwischen dokumentiert werden konnte.
»Drotrecocin alfa (aktiviert)«
(Xigris® – Plv. z. Herst. Inf. Lsg.)
Seit Jänner 2003 ist Xigris® in den Stärken zu 5 mg und 20 mg als Durchstichflasche im Handel und kostet pro Stück 258,88 bzw. 980,52 Euro (AEP).
Chemie und Wirkweise
»Drotrecocin alfa«, ein rekombinantes humanes Protein C, unterscheidet sich vom natürlichen Vorbild nur durch einzelne Oligosaccharide im Kohlehydratanteil des Moleküls. Am Ende des Herstellprozesses wird es mit Thrombin aktiviert.
In der Klasse der Gerinnungshemmer (coagulation inhibitors = »cogins«) ist »Drotrecocin alfa« der erste Vertreter. Es greift in die komplexen Interaktionen von Gerinnung, Fibrinolyse und Inflammation ein. Damit gelingt es, die tödliche Sepsis-Kaskade zu unterbrechen.
Pharmakokinektik und Dosierung
Nach i.v.-Zufuhr von »Drotrecocin« wird nach ca. 120 Min. das Steady state nahezu erreicht. Beendet man die Infusion, sinkt der Plasmaspiegel biphasisch rasch ab und erreicht nach 2 Stunden die Nachweisgrenze.
Dosierung: sie erfolgt einheitlich bei allen Patientengruppen ab 18 Jahren mit 24 µg Xigris® pro kg KG/pro Stunde als kontinuierliche Infusion über einen Zeitraum von 4Tagen.
In der großen Zulassungsstudie PROWESS (Protein C-Worldwide-Evaluation in-severe-Sepsis) an 164 Prüfzentren in 11 Ländern war geplant, 2.280 Patienten zu rekrutieren um zu zeigen, ob Xigris® die Gesamtletalität bei schwerer Sepsis senken kann.
Nach der eingeplanten Zwischenauswertung nach der Rekrutierung von 1.520 Patienten im Juni 2000 wurde die Studie aus ethischen Gründen abgebrochen, weil es nicht mehr vertretbar erschien, der Placebogruppe Xigris® vorzuenthalten. Die Letalität betrug nämlich
in der Xigris®-Gruppe 24,7%,
in der Placebogruppe aber 30,8%!
Der Unterschied fiel statistisch hochsignifikant aus, wie auch der Abbildung zu entnehmen ist, wobei schwere Sepsisfälle stärker von der Behandlung mit Xigris® profitierten.
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| Abb.: PROWESS-Überlebenszeitkurve nach Kaplan-Meier |
Als Kennzahl für die Effizienz lebensrettender Maßnahmen gilt die »Number to treat«, also die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, damit 1 Leben gerettet werden kann. Es beträgt für die Therapie mit Xigris® 16 und – zum Vergleich – für die Fibrinolysetherapie 56.
Sicherheit
Xigris® hat den Charakter eines Antikoagulans mit sehr kurzer Halbwertszeit und kann daher im Rahmen der Anwendung schwere Blutungsereignisse auslösen (3,5% Xigris®; 2,0% Placebo). Dank der kurzen Halbwertszeit von Xigris® sind Blutungen aber generell gut beherrschbar. Immerhin sollte bei bestehender oraler Antikoagulation, Einnahme von Thrombozytenaggreagtionshemmern und Schlaganfall das Nutzen-/Risikoverhältnis von Xigris® kritisch abgewogen werden.
Verwendete Grundlagen:
Austria-Codex Fachinformation Xigris®
Xigris® Produkt-Monografie »Die neue Kraft im Kampf gegen die Sepsis« Lilly 02/002
Salmaan Kanji et al.; Minireview »Recombinant Human Activated Protein C, Drotrecocin alfa activated: a novel Therapy for Severe Sepsis« Pharmacotherapy Vol 21, Nr. 11; 1389–1402 (2001)
J. Vincent et al. »Reducing Mortality in Sepsis: new directions«; Critical Care 6, (Suppl. 3) pp 1–18 (2002).
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