Fusionshemmer – die neue Hoffnung gegen HIV: Fuzeon^®

Weltweit sind 36,1 Millionen Menschen mit HIV infiziert, weitere 21,8 Millionen inzwischen schon gestorben. Täglich erkranken rund 14.000 Menschen neu – das waren für das Jahr 2000 5,2 Millionen – wobei 70% der Fälle in der Zone südlich der Sahara auftraten. Außerdem breitet sich HIV in der Karibik, in Südost-Asien und Osteuropa massiv aus.
Die Bilanz der HIV-Infektionen sieht in Österreich derzeit folgendermaßen aus:
geschätzte 6.000 bis 12.000 Menschen haben sich mit HIV infiziert;
davon sind etwa 2.200 schon an AIDS erkrankt und
ca. 1300 Patienten sind bisher der Krankheit zum Opfer gefallen.

Der Wettlauf zwischen zunehmender Resistenz und neuen antiretroviralen Arzneimitteln verlief folgendermaßen:

Zu den schon bestehenden drei Wirkstoffgruppen gesellt sich jetzt als vierte die Gruppe der Fusionshemmer (Tab. 1).

Jeweils unterschiedliche Angriffspunkte während der Virusreplikation erlaubten die Entwicklung der vier verschiedenen Gruppen (siehe Abbildung 2). Nach der Virusanlagerung (Fusion) wird die eingebrachte Virus-RNA mittels reverser Transkriptase (RT) abgelesen. Nach einigen Zwischenschritten erfolgt unter dem Einfluss der viralen Protease die Fertigstellung der replizierten infektiösen Viruspartikel.

Die Grenzen von »HAART«
Die »Highly Active Antiretroviral Therapy« (HAART) mit 3 oder 4 kombinierten antiretroviralen Substanzen hat bisher das Überleben einer wachsenden Anzahl von Patienten ermöglicht. Allerdings wird die Langzeittherapie von limitierenden Nebenwirkungen begleitet, wie einer abnormen Fettverteilung (Lipdystrophie) und Cholesterin-Spiegelerhöhung.
Ein zweites Problem ist die zunehmende Virusresistenz (Kreuzresistenz), welche die antiretrovirale Kombinationstherapie immer öfter scheitern lässt. Insbesondere Nordamerika, Europa und Australien sind davon betroffen, wobei in diesen Regionen Patienten mehr und mehr von neuen Virusstämmen infiziert werden, die durch selektive Auslese gegen die vorhandenen Substanzen schon unempfindlich geworden sind (in Österreich 8% der Neuinfektionen).
Deshalb sucht man schon seit mehreren Jahren nach neuen Substanzen, die die Virusvermehrung an anderen Stellen als bisher unterbrechen und die Viren trotz der vorhandenen Resistenzgene nachhaltig schädigen können.

»Enfuvirtide«
(Fuzeon^® – Pulver + Lsgm.)

Die im Handel befindliche Monatspackung zu 60 Ampullen enthält ebenso viele Lösungsmittel-Ampullen, Sicherheitsspritzen zu 1 und 3 ml und insgesamt 180 Alkoholtupfer. Der KKP ist dem Innovationsgrad angemessen und beträgt 1 890,– Euro.
Dazu kommen noch die Kosten der weiterzuführenden antiretroviralen Medikamente von ca. 1.100,– Euro monatlich. Jahreskosten in der Größenordnung von 40 000 Euro pro Patient werden künftig zu finanzieren sein.

Chemie und Wirkweise
»Enfuvirtide«, ein Peptid mit 36 Aminosäuren, wird vollsynthetisch in einem 106-stufigen Verfahren hergestellt. Bei den bisherigen antiretroviralen Wirkstoffen reichen 8 bis 12 Stufen aus.
Während der aufwändigsten Peptidsynthese in der Geschichte der industriellen Peptidchemie werden aus 45.000 kg Ausgangsmaterial in mehreren Monaten nur 1.000 kg »Enfuvirtide« gewonnen. Das Ausmaß an apparativem Aufwand lässt sich an Hand der chromatographischen Reinigungssäule mit 80 cm Durchmesser ablesen! Derzeit erlaubt die Herstellkapazität bis Ende 2003 nur die Behandlung von 12.000 bis 15.000 Patienten, davon 8.000 bis 10.000 in den USA. Die für 2005 geplante Jahreskapazität beträgt 3.200 kg, welche die jährliche Behandlung von ca. 40.000 HIV-Patienten sichern wird.
Anders als die bisherigen Anti-HIV-Medikamente verhindert »Enfuvirtid« den Eintritt des Viruskapsids in die gesunde Immunzelle, indem sie die Verschmelzung der Membranen von Virus und Zielzelle durch Besetzung der Bindungsstellen verhindert (Fusionshemmung siehe Abb. 1).

Abb. 1: HIV-Vermehrungszyklus

Pharmakokinetik und Dosierung
Nach s.c.-Injektion beträgt die Bioverfügbarkeit 84%. Maximale Plasmakonzentrationen sind nach 5 bis 7 Std. erreicht. Im Mittel wird nach 3,8 Std. die Hälfte der verabreichten Dosis eliminiert. Dank des extrazellulären Angriffspunktes hat Fuzeon® nur ein geringes Interaktionspotenzial.
Dosierung: 2 x täglich eine s.c.-Injektion in den Oberschenkel, Bauch oder Arm.
Die Anwendung von Fuzeon® darf nur bei unwirksam gewordener antiretroviraler Therapie bzw. ihrer Unverträglichkeit erfolgen. Bei Monotherapie, oder in Kombination mit unwirksam gewordenen HIV-Medikamenten, entsteht sehr rasch auch gegen »Enfuvirtid« Resistenz. Daher muss vor der Kombination mit Fuzeon® die bestehende antiretrovirale Therapie optimiert werden.
In zwei großen Studien (TORO 1, 2) an knapp 1.000 Patienten, die im Schnitt mit 7 bis 12 antiretroviralen Präparaten 7 Jahre lang intensiv vorbehandelt wurden, konnte die zusätzliche Gabe von Fuzeon® im Vergleich zur optimierten Behandlung die Viruslast doppelt so stark senken (Abb. 2).

* OB = bestmögliche Therapie – aufgrund aller verfügbaren Parameter) 1 Henry et al. XIV Int AIDS Conf, 2002; poster LbOr19B 2 Clotet et al. XIV Int AIDS Conf, 2002; poster LbOr19A Abb. 2

Sicherheit
Während die systemische Verträglichkeit sich nicht von jener der anderen antiretroviralen Medikamente unterschied (Durchfall, Übelkeit), hatte fast jeder Patient in den Studien Unverträglichkeitserscheinungen (Fremdprotein!) an der Einstichstelle: Schmerzen, Erytheme, Verhärtung, Juckreiz subkutane Knötchen. Nur bei 2,5% der Patienten kam es jedoch deshalb zum Therapieabbruch.

Verwendete Grundlagen:
Europäischer Beurteilungsbericht zu Fuzeon® (EPAR)
Kent A. Sepkowitz »AIDS – the first 20 years« New Engl J of Med, Vol 344, Nr 23
R. Steinbrook »HIV-Infection – a new drug and new costs« New Engl J Med, Vol 348: 2171–2172
»Enfuvirtide« Produkt Monographie, Roche (Ro 1907)