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Mag. pharm. Dr. Karin Nemec, Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Neue Wirkstoffe für die lipidsenkende Therapie

Ezetimib und Rosuvastatin

Ansätze. Patienten mit Störungen des Fettstoffwechsels zeigen die pathologische Erhöhung einer oder mehrerer Lipoprotein-Fraktionen im Plasma, wobei nach den Ursachen zwischen den genetisch bedingten primären (Abbildung 1) und den sehr viel häufigeren sekundären Hyperlipoproteinämien, verursacht durch Übergewicht, falsche Ernährung, Alkoholmissbrauch oder Stoffwechselerkrankungen, unterschieden wird.

Dass ein hoher Gesamtcholesterinspiegel im Körper die Entstehung von Herz- und Gefäßkrankheiten bedingt, ist inzwischen vielfach durch große Studien belegt (4S (1), CARE (2), LIPID (3), WOSCOPS (4), HPS (5)), wobei insbesondere der erhöhte Plasmaspiegel von Low-density-Lipoproteinen (LDL) sowie Abbauprodukte triglyceridreicher Partikel wichtige Risikofaktoren darstellen (Abbildung 2).
Kommen weitere Risikofaktoren wie Rauchen, arterielle Hypertonie oder Diabetes mellitus hinzu, potenziert sich die Gefahr eines kardiovaskulären Ereignisses (Abbildung 3).

Abb. 1: Genetisch bedingte primäre Hyperlipoproteinämien; Einteilung nach Frederickson

Abb. 2: Verlauf einer Koronarsklerose: Die Entwicklung der arteriellen Verschlusskrankheit findet schubweise statt. Instabile Zustände an der Atheromdeckplatte führen zur Progression der Stenose und zum thrombotischen Gefäßverschluss mit akuten Komplikationen

Abb. 3: Risikofaktoren der Atherogenese

Um Morbidität und Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen zu senken, empfiehlt sich somit die Senkung der LDL-Cholesterinspiegel und die Erhöhung der kardioprotektiven High-density-Lipoprotein-(HDL)-Konzentration. Die Zielwerte der zurzeit angestrebten Serumlipid-Konzentration laut Österreichischem Cholesterinkonsensus und die Klassifizierung des damit verbundenen Krankheitsrisikos sind in den Abbildungen 4 und 5 zu sehen (6). Es wird zwischen Primär- (noch keine manifeste Gefäßerkrankung) und Sekundärprävention (Gefäßschäden bereits vorhanden) unterschieden. Für Patienten mit existenter Schädigung gelten strengere Werte.

Abb. 4: Zielwerte für die Serumlipid-Konzentrationen

Abb. 5: für Patienten mit Gefäßerkrankungen gelten strengere Zielwerte

Bei der Klassifizierung der angestrebten Zielwerte bahnt sich ein Umdenken an, wobei der Trend in Richtung Erfassung und Addition etwaiger Risikofaktoren für die Entstehung der Arteriosklerose (wie Hypertonie, Diabetes, Übergewicht) geht. Je nach Score unterscheidet man die definierten Zielwerte, die mithilfe der lipidsenkenden Therapie erreicht werden sollen (Abbildungen 6 und 7).

Abb. 6: LDL-Cholesterin-Zielwerte unter Berücksichtigung diverser Risikofaktoren

Abb. 7: Standardlipid-Parameter

Erster Schritt jeder LDL-senkenden Therapie muss eine Umstellung des Lebensstiles sein. Dazu gehören die verminderte Zufuhr von gesättigten und tierischen Fetten sowie Cholesterin, tägliche ausreichende Zufuhr von Ballaststoffen, gesteigerte körperliche Betätigung, Gewichtskontrolle und Raucherentwöhnung.

Cholesterinstoffwechsel

Das Cholesterin im Körper, das zur Synthese von Hormonen und Gallensäuren sowie zur Bildung von Membranen benötigt wird, stammt aus zwei Quellen: aus der exogenen Cholesterinzufuhr mit der Nahrung (300 bis 500mg/d) und aus der endogenen Cholesterinsynthese im Körper (900 bis 1.000mg/d).
Im Darm wird das Cholesterin aus der Nahrung und aus der Galle durch Gallensäuren in Mizellen verpackt und mit Hilfe eines Cholesterintransporters in die intestinalen Epithelzellen aufgenommen (Abbildung 8). Die Ausscheidung erfolgt mit der Galle über den Darm in Form von Cholesterin oder Gallensäuren.

Der Cholesterinspiegel im Plasma kann prinzipiell auf zwei Arten gesenkt werden:

Reduktion der Cholesterinsynthese mit CSE-Hemmern (Cholesterin-Synthese-Enzymhemmer; siehe Abbildung 9)

Abb. 9: Cholesterinsynthese aus HMG-CoA: Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der enzymatisch katalysierten Cholesterinsynthese ist die Reduktion von Hydroxy-methyl-glutaryl Coenzym A zur Mevalonsäure

Erhöhung der Cholesterinausscheidung mit Fibraten, gallensäurenbindenden Mitteln (wie Colestyramin) oder Nicotinsäurederivaten wie Acipimox

Einen Überblick über die zurzeit therapeutisch eingesetzten Lipidsenker sowie deren Dosierung gibt Abbildung 10 (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18).

Fibrate sind bei stark erhöhten Blutfettwerten nicht ausreichend wirksam, darüber hinaus ist die Substanzklasse hinsichtlich ihrer Neben- und Wechselwirkungen nicht ganz unproblematisch.
Die potenteste und meist verwendete Arzneistoffgruppe der Lipidsenker ist die der Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer, CSE-Hemmer). Allerdings birgt diese Substanzklasse ein hohes Nebenwirkungspotenzial und verursacht zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Substanzen (siehe Abbildungen 11 und 12). Bei vielen Patienten ist es nötig, für einen ausreichenden Therapieerfolg die maximale Tagesdosierung einzusetzen, wodurch das Risiko der unerwünschten Wirkungen steigt. Die Kombination von Statinen mit Gemfibrozil ist seit den Todesfällen infolge von Rhabdomyolyse durch Cerivastatin (Lipobay®) kontraindiziert, von der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen Fibraten ist dringend abzuraten.

Rosuvastatin (Crestor®)

Rosuvastatin ist ein neuer hydrophiler, hepatoselektiver CSE-Hemmer, der in der Dosierung von 10mg eine etwa 50%ige Senkung des LDL-Cholesterins bewirkt, bei der Applikation von 80mg kann eine Reduktion von bis zu 65% erzielt werden. Mit dem neuen Statin konnte bei mehr Patienten das LDL-Cholesterin unter die angestrebten Zielwerte gesenkt werden als mit den bisher verfügbaren Statinen (19, 20, 21, 22, 23).
Die Anfangsdosierung beträgt 10mg einmal täglich. Es gelten die gleichen Therapieempfehlungen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen wie bei den anderen Statinen auch (24).

Metabolisierung
Eine Besonderheit von Rosuvastatin liegt in der Metabolisierung. Die Substanz wird im Gegensatz zu den anderen potenten Statinen nur sehr geringem Maße über das Cytochrom P450-System abgebaut (25, 26). Die größte Rolle kommt hierbei dem CYP 2C9 zu, obwohl klinisch ohne Bedeutung (27), CYP 2C19, 2D6 und 3A4 sind nur in ganz geringem Ausmaß an der Metabolisierung von Rosuvastatin beteiligt.
Wechselwirkungen mit Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Fluoxetin) oder Induktoren des CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) sind daher nicht zu erwarten.
Rosuvastatin wurde in Österreich bereits zugelassen, die Markteinführung soll demnächst erfolgen.

Ezetimib (Ezetrol®)

Mit Ezetimib (Abbildung 14), dem ersten Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der Cholesterinresorptions-Inhibitoren, ist ein Kombinationspartner für die Statine verfügbar, der bei ausgezeichneter Verträglichkeit eine effektive Senkung der Lipide bewirkt.
Ezetimib ist in Deutschland und den USA zugelassen bei homozygoter Sitosterinämie (rezessiv vererbte Störung der selektiven Phytosterinaufnahme), allein oder in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktasehemer bei primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie und homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (28).
Die Zulassung für Österreich wurde erteilt, das Präparat ist jedoch noch nicht verfügbar.

Wirkmechanismus
Ezetimib hemmt die Aufnahme von Cholesterin aus Nahrung und Galle aus dem Darmlumen in die Darmwand, ohne die Resorption anderer Nahrungsbestandteile wie fettlöslicher Vitamine oder die Produktion adrenocorticaler Steroidhormone zu beeinträchtigen (Abbildung 15) (29, 30, 31, 32).

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an; seine genaue pharmakologische Wirkungsweise ist noch nicht bekannt.
Ezetimib erniedrigt die bei Hypercholesterinämie auftretenden hohen Plasmaspiegel an Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyceriden und erhöht die Plasmawerte an HDL-Cholesterin. In einer Studie mit Ezetimib als Monotherapie bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie wurde der LDL-Cholesterinwert um circa 17% gesenkt. Der Effekt setzte nach etwa zwei Wochen ein und hielt während der zwölfwöchigen Studiendauer an (33).
Des weiteren scheint Ezetimib zudem, wie in Apoprotein-E knock-out Mäusen nachgewiesen werden konnte, die arterosklerotische Plaquebildung in der Aorta zu verringern (34).
Ezetimib ist nicht nur in der Monotherapie einsetzbar, sondern vor allem auch in Kombination mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, deren Wirkung auf der Hemmung der Cholesterinsynthese in der Leber beruht. Durch die völlig unterschiedlichen Wirkungsmechanismen kommt es zu einer Addition der Einzelwirkungen; die mit der Kombination der beiden Therapieprinzipien erreichte Senkung der einzelnen Parameter übertrifft die Effekte der Einzelsubstanzen. Die additive Gabe von Ezetimib zu einer laufenden Statintherapie bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, bei denen durch Statin und Diät nicht die gewünschte LDL-Cholesterinsenkung erreicht werden konnte, führte zu einer Reduktion des LDL-Cholesterins um weitere 25% im Gegensatz zu 3,7% bei der Kombination Statin + Placebo (35).
In multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (36, 37) mit insgesamt mehr als 1.300 Patienten wurden folgende Therapieregime geprüft: Ezetimib 10mg, Statin (Lovastatin 10, 20 und 40mg (36) oder Simvastatin 10, 20, 40 und 80mg (37)), Ezetimib 10mg + Statin (Lovastatin 10, 20 und 40mg (36) oder Simvastatin 10, 20, 40 und 80mg (37)) und Placebo.
Den primären Endpunkt der Studien markierte die prozentuale Reduktion der LDL-Konzentration vom Ausgangswert zum Wert bei Studienende durch Ezetimib/Statin Kombi- und Ezetimib- oder Statin-Monotherapie.
Die Kombination von Ezetimib und Statin führte erwartungsgemäß zu einer deutlich stärkeren Reduktion der LDL-Konzentration als unter Behandlung von Ezetimib oder Statin allein. In der Kombitherapie konnte je nach Statin und Statindosis eine Reduktion von 33 bis 45% (+ Lovastatin) (36) beziehungsweise 44 bis 57% (+ Simvastatin) (37) erreicht werden, was einer zusätzlichen Senkung von circa 14% des LDL-Cholesterins im Vergleich zu den gepoolten Daten der Statine entspricht.
Zudem zeigte sich in den Statin/Ezetimib-Gruppen eine signifikante Erhöhung der HDL-Konzentration (um etwa weitere 5%) bei der Kombinationstherapie gegenüber der Monotherapie.
Die Reduktion der LDL-Konzentration durch Ezetimib + niedrigdosiertem Statin (Lovastatin 10mg sowie Simvastatin 10mg) hatte etwa dasselbe Ausmaß wie durch die Maximaldosis des Statins (Lovastatin 40mg bzw. Simvastatin 80mg). Ob Ezetimib oder die Kombination Ezetimib/Statin die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität positiv beeinflussen kann, wird in drei derzeit laufenden Studien untersucht.

Unerwünschte Wirkungen
Ezetimib wird durchwegs gut vertragen und verursacht Nebenwirkungen im Placebobereich. Am häufigsten werden unter Monotherapie mit Ezetimib Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Diarrhö genannt.
Während der bisher durchgeführten Studien wurden keine Rhabdomyolyse-* oder Myositisfälle** beobachtet. Ebenso blieben die Leberenzymwerte bei 99% der Patienten im normalen Bereich. Dreifach erhöhte Enzymleberwerte fanden sich nur bei 1% der Probanden, wobei dieses Phänomen hauptsächlich bei der Kombinationstherapie mit den Statinen auftrat.

Kontraindikationen
Für die Kombination mit einem Statin gelten die Kontraindikationen des Statins laut dessen Fachinformation.
Die Anwendung von Ezetimib in der Schwangerschaft darf nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Da nicht bekannt ist, ob Ezetimib in die Muttermilch übergeht, ist die Anwendung von Ezetimib in der Stillzeit kontraindiziert.
Die Kombination Ezetimib-Statin ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert; Frauen im gebärfähigen Alter müssen deshalb eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Für Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-score 7–9; siehe Abbildung 16) wird die Anwendung von Ezetimib nicht empfohlen, für die Anwendung bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine Daten vor.

Pharmakokinetik
Ezetimib wird bei oraler Verabreichung schnell im Darm aufgenommen und flutet sehr rasch im Plasma an. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme zeigt keine Beeinflussung der Resorption.
In der Leber sowie auch schon im Darm erfolgt die Metabolisierung hauptsächlich durch Glucuronidierung zum aktiven Metaboliten Ezetimib-Glucuronid.
Etwa 20% des Arzneistoffes sowie der Metabolit unterliegen dem enterohepatischen Kreislauf. In den intestinalen Mucosazellen, welche den Wirkort definieren, ist ausschließlich der aktive Metabolit nachzuweisen.
Ezetimib wird zu 99,7%, Ezetimib-Glucuronid zu 88 bis 92% an Plasmaproteine gebunden. Für beide Substanzen liegt die Halbwertszeit bei etwa 22 Stunden.
Die Ausscheidung erfolgt zu etwa 78% biliär und zu etwa 11% renal.

Interaktionen
Ezetimib zeigte in präklinischen Studien keine Induktion der Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus, daher wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über CYP 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 und über die N-Acetyltransferase metabolisiert werden, beobachtet (38).

Dosierung
Die Dosierung sollte einmal täglich 10mg unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen, unter Beibehaltung einer lipidsenkenden Diät. Dies gilt sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombination mit einem Statin. Für ältere Patienten, Kinder ab 10 Jahren, Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-score 5–6) oder Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Kombination von Ezetimib mit einem Statin ist die Dosierungsanleitung des Statins genau einzuhalten. Wird eine lipidsenkende Therapie mit der Kombination von Ezetimib und einem Statin eingeleitet, sollte mit der angegebenen üblichen Anfangsdosierung des betreffenden CSE-Hemmer begonnen werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib und Fibraten wird aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen.

Fazit
Die Senkung erhöhter LDL-Cholesterinwerte bedarf einer konsequenten medikamentösen Therapie bei gleichzeitiger Einschränkung der Zufuhr von Fetten durch die Nahrung mithilfe der geeigneten Diät. Auch wenn Ezetimib als Monotherapie zur Anwendung kommen kann, stellen bis dato die Mittel der Wahl die Statine (CSE-Hemmer, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren) dar. Allerdings ist es nicht immer möglich, die angestrebten Zielwerte mit einer Statinmonotherapie zu erreichen. Mit der Erhöhung der Statindosis steigt die Gefahr der Nebenwirkungen (Veränderungen der Leberenzymparameter, Myositis und Rabdomyolyse), eine Kombination von Statinen mit Fibraten ist kontraindiziert.
Mit dem ersten Vertreter der neuen Substanzklasse der Cholesterinresorptions-Inhibitoren ist ein Kombinationspartner verfügbar, der bei ausgezeichneter Verträglichkeit eine effektive Senkung der Lipide bewirkt, die durch Ezetimib mit einer niedrigeren Statindosis erreicht werden kann.

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Anschrift der Autoren:
Mag. pharm. Dr. Karin Nemec, Anstaltsapotheke Donauspital/SMZ-Ost, Langobardenstraße 122, A-1220 Wien, Tel: +43 1 288 02 5127, E-Mail: karin.nemec@smz.magwien.gv.at

Univ.-Prof. Mag. pharm. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Institut für Pharmazeutische Chemie, Johann Wolfgang Goethe Universität, Marie-Curie-Straße 9, D-60439 Frankfurt am Main, Tel: +49 69 798 29339, E-Mail: Schubert-Zsilavecz@pharmchem.uni-frankfurt.de

* Rhabdomyolyse: Myolyse der quergestreiften Skelett- und Herzmuskulatur mit Muskelschwäche und -schmerzen, abgeschwächten Muskeleigenreflexen und Myoglobinämie
** Myositis: entzündliche Reaktionen im Muskel

ÖAZ Aktuell (Ausgabe 20/2003)

Hauptartikel 20/2003